Criando Equilíbrio: Norepinefrina, Epinefrina, Cortisol e a Resposta ao Estresse

Se você já experimentou uma colisão quase acidental ou outro acidente, provavelmente sentiu a adrenalina correndo em suas veias quase instantaneamente. Naquele momento, sua frequência cardíaca, pressão arterial e frequência respiratória aumentaram, suas pupilas dilataram e seu cérebro ficou imediatamente mais alerta. Esses são os efeitos da adrenalina, também conhecida como epinefrina, que é produzida na medula adrenal quando encontramos um estressor significativo. Em uma situação de “vida ou morte”, a resposta ao estresse pode literalmente salvar nossas vidas, preparando-nos para agir e facilitando uma resposta fisiológica para apoiar essa ação. Mas um estressor extremo nem sempre é necessário para estimular uma resposta ao estresse. O corpo está em constante estado de fluxo e adaptação ao nosso ambiente interno e externo em constante mudança, fazendo ajustes fisiológicos sutis para manter um equilíbrio relativamente estável conhecido como homeostase. A manutenção da homeostase envolve o sistema nervoso autônomo (SNA) e o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) por meio de seus respectivos mediadores químicos, que incluem norepinefrina (noradrenalina), epinefrina (adrenalina) e cortisol. O grau em que esses mediadores químicos estão envolvidos geralmente depende do tipo de estressor e da magnitude da resposta. Nem todos os estressores são iguais e nem todo estresse é negativo. Nós nos adaptamos às situações dinâmicas e desafiadoras que encontramos porque somos equipados com redes complexas que integram o corpo e o cérebro para melhorar o desempenho, promover a adaptação e nos ajudar a sobreviver (1 ) . Se a resposta ao estresse não puder se autorregular e retornar a um estado homeostático, podem ocorrer processos de doença. Testar os níveis desses mediadores de estresse pode fornecer dados úteis que permitem quantificar os efeitos do estresse e implementar estratégias para melhorar a saúde física e mental.

Uma Breve Visão Geral do Sistema Nervoso e da Resposta ao Estresse O sistema nervoso é composto pelo sistema nervoso central (SNC), alojado no cérebro e na medula espinhal, e o sistema nervoso periférico (SNP), que é dividido em sistema nervoso autônomo e somático. O SNA inclui os sistemas nervoso simpático, parassimpático e entérico (2) . Em termos simples, o sistema nervoso simpático (SNS) controla a resposta de “lutar ou fugir”, enquanto o sistema nervoso parassimpático (PSNS) controla a resposta de “descansar e digerir”. As funções dos ramos simpático e parassimpático se opõem e se complementam para criar equilíbrio e manter a homeostase. A resposta do corpo ao estresse é mediada pela interação entre os sistemas nervoso central e simpático e o eixo HPA (3). Ao perceber um estressor, o SNC retransmite um sinal para o SNS, desencadeando a liberação de norepinefrina, que inicia a resposta ao estresse e prepara o corpo para a ação. Além disso, o SNS sinaliza a medula adrenal para liberar epinefrina e norepinefrina adicional na circulação geral. Quando a epinefrina e a norepinefrina se ligam aos receptores adrenérgicos nos tecidos-alvo, experimentamos um aumento na frequência cardíaca, na pressão sanguínea e no débito cardíaco. Os brônquios dos pulmões se dilatam para que possamos receber mais oxigênio para atender ao aumento da demanda do sistema cardiovascular. Nossas pupilas também se dilatam refletindo intensa concentração e foco. As funções corporais que não servem para a sobrevivência imediata, como salivação, lacrimejamento, micção e digestão, estão diminuídas (3) . Finalmente, a ativação da resposta ao estresse estimula o eixo HPA a produzir e liberar cortisol na corrente sanguínea. O cortisol mobiliza glicose, gorduras e aminoácidos armazenados para fornecer a energia necessária para lidar com o estressor. A liberação de norepinefrina e epinefrina fornece um impulso imediato para a resposta ao estresse, enquanto a estimulação do eixo HPA e a liberação de cortisol fornecem combustível para sustentar a resposta até que o estressor seja resolvido (3 ) .

Norepinefrina, Epinefrina e Cortisol A ativação intensa da norepinefrina sem um aumento adequado do cortisol resulta em falha na contenção da resposta biológica ao estresse e leva a uma reação de estresse persistente. A norepinefrina e a epinefrina são catecolaminas que atuam tanto como neurotransmissores quanto como hormônios, sendo vitais para a manutenção da homeostase (4) . As catecolaminas são sintetizadas no cérebro, na medula adrenal e pelas fibras nervosas simpáticas. Cerca de 80% da norepinefrina é produzida através das fibras nervosas simpáticas, sendo os 20% restantes provenientes da medula adrenal. Toda a epinefrina produzida como parte da resposta ao estresse vem da medula adrenal e é 10 vezes mais potente em seus efeitos fisiológicos do que a norepinefrina (5) . A norepinefrina funciona mais como um neurotransmissor, pois é principalmente um produto das fibras nervosas simpáticas e é liberada diretamente para os receptores no tecido-alvo inervado. A epinefrina funciona mais como um hormônio, pois é liberada da medula adrenal para a circulação geral, onde é transportada pelo sangue para vários tecidos-alvo (5) . A norepinefrina tem uma influência mais forte na pressão sanguínea, enquanto a epinefrina tem uma influência mais forte na frequência cardíaca, contratilidade e broncodilatação. Altos níveis de catecolaminas com baixo cortisol resultam em uma resposta desregulada ao estresse. A secreção de cortisol, além da ativação dos receptores de catecolaminas nos tecidos-alvo, fornece o sinal para regular negativamente a resposta aguda ao estresse. A ativação intensa da norepinefrina, sem elevação adequada do cortisol, resulta em falha na contenção da resposta biológica ao estresse e leva a uma reação de estresse persistente (6) . Na medula adrenal, a enzima que catalisa a transformação de norepinefrina em epinefrina é formada apenas na presença de altas concentrações locais de cortisol do córtex adrenal (7). A produção de cortisol baixa ou desregulada pode contribuir para um ciclo de estresse recorrente que não pode ser resolvido adequadamente, resultando potencialmente em norepinefrina elevada. Todos os mediadores químicos da resposta ao estresse são necessários para manter os mecanismos de feedback saudáveis ​​e a resolução da resposta ao estresse.

Homeostase e Alostase A homeostase é a capacidade ou tendência do corpo de buscar e manter uma condição de relativa estabilidade ao lidar com mudanças internas e externas. O corpo usa controles de feedback e outros mecanismos reguladores para manter um ambiente interno constante (8) . Qualquer evento físico ou psicológico que interrompa a homeostase desencadeia uma resposta ao estresse. Alostase é o processo pelo qual o corpo alcança estabilidade ou homeostase por meio de mudanças e reflete a capacidade do corpo de adaptar o ambiente fisiológico interno para corresponder à demanda externa (9, 10) . Um evento estressante estimulará a liberação de mediadores químicos que nos ajudam a enfrentar a situação, enquanto o processo de alostasia nos permite retornar a esse estado homeostático.

Carga alostática Estamos sempre experimentando algum tipo de estresse que exige que o corpo se recalibre para manter a homeostase. Isso ocorre o dia todo, todos os dias sem nossa consciência. O impacto fisiológico do estresse é comumente referido como carga alostática. Embora as substâncias químicas que medeiam a resposta ao estresse tenham efeitos protetores e adaptativos em curto prazo, elas podem resultar em alterações fisiopatológicas em múltiplos sistemas em longo prazo, se produzidas em quantidades deficientes ou excessivas (9 ) . A sobrecarga alostática ocorre quando o estresse é muito frequente ou prolongado e pode resultar em colapso fisiológico (10) . Os efeitos fisiológicos do estresse provocados por uma carga alostática incontrolável podem ser cumulativos ao longo da vida e geralmente são o resultado de uma desregulação modesta em vários sistemas ao longo de muitos anos. Esses efeitos cumulativos geralmente se refletem em parâmetros básicos, como diminuição da variabilidade da frequência cardíaca, aumento da pressão arterial, aumento da glicemia de jejum, redução da sensibilidade à insulina e alterações na produção do hormônio do crescimento. Níveis cronicamente elevados de norepinefrina e epinefrina refletem aumento da ativação simpatoadrenal. Nessas circunstâncias, a carga alostática excedeu a capacidade do corpo de administrar o estressor e não pode ocorrer um retorno à homeostase (9).

Sobrecarga Alostática, Resposta ao Estresse e Doença Embora o SNS seja necessário para funções fisiológicas básicas, a superativação crônica pode contribuir para muitos estados de doença. Em um artigo revisando as doenças e os mecanismos da hiperatividade simpática, Fisher et al exploram a relação entre a ativação do nervo simpático e a pressão arterial, doenças cardiovasculares e distúrbios metabólicos. Um SNS hiperativo tornou-se característico de várias doenças cardiovasculares, incluindo doença cardíaca isquêmica, insuficiência cardíaca crônica e hipertensão. Fora do sistema cardiovascular, a atividade excessiva do sistema simpatoadrenal está associada a diabetes tipo II, obesidade, síndrome metabólica, osteoporose, depressão e uma aceleração geral do envelhecimento (11) .

Estresse, Eustress e Distress Do ponto de vista psicológico, o estresse pode ser classificado como estresse bom ou estresse ruim. Ambos os tipos de estressores resultam na mesma resposta fisiológica. Experimentamos um aumento da frequência cardíaca, da frequência respiratória e do foco, mas uma sensação é positiva e a outra é negativa. Eustress, ou bom estresse, é um termo cunhado por Hans Selye, MD, PhD, e é frequentemente associado a motivação, foco, entusiasmo, desempenho aprimorado, energia produtiva e expectativa de um resultado positivo. A angústia, por outro lado, está associada à procrastinação, evitação, diminuição do foco, medo, energia inquieta, desempenho prejudicado e medo de um resultado negativo. Alguns dos principais elementos que diferenciam o eustress do distress são os sentimentos de controle dentro da situação, uma linha do tempo previsível e a capacidade de lidar com uma situação ou tarefa.(12) . Carter et al descreve ainda o sofrimento como estresse emocional que envolve consciência, aversividade e estimulação adrenal (7) . Eventos e experiências particulares são universalmente estressantes, portanto, esperar que nunca devamos experimentar angústia é irreal. Os eventos que desencadeiam a sensação de angústia ou eustress estão frequentemente relacionados à nossa percepção, memórias, processos de pensamento, experiências passadas e genética. Podemos modular os estressores fisiológicos por meio de uma dieta saudável e estilo de vida que envolve exercícios, manutenção de um peso corporal saudável, meditação, redução de fatores que contribuem para a inflamação e sono adequado. O gerenciamento de estressores psicológicos pode parecer mais difícil porque vários fatores contribuem para a forma como respondemos aos estressores (consulte “Ansiedade, depressão e a resposta ao despertar do cortisol”). Seja por um desequilíbrio fisiológico ou por um evento estressante percebido, o cérebro e o SNC são o ponto de partida da resposta ao estresse..

Combatendo os efeitos do estresse ativando o sistema nervoso parassimpático Para eliciar a resposta ao estresse, devemos primeiro ter consciência do estressor. Essa consciência ocorre no cérebro e no SNC, onde integramos informações sensoriais, fisiológicas e emocionais e, por fim, transmitimos essas informações ao SNA (1) . Por meio de treinamento e conscientização, podemos empregar métodos para ativar o PSNS e modificar uma resposta hiperativa ao estresse. Se o cérebro e o SNC são onde começa a resposta ao estresse, também é onde podemos iniciar esforços para subjugar ou equilibrar a resposta. A ativação do PSNS facilita a diminuição da frequência cardíaca, diminuição do débito cardíaco, broncoconstrição, aumento da excitação sexual, salivação, lacrimejamento, digestão, defecação e micção. Todos esses são processos fisiológicos que requerem um nível de relaxamento. Um método de envolver o PSNS e alcançar esse equilíbrio é através da ativação do nervo vago. O nervo vago é o décimo nervo craniano e desempenha um papel integral na atividade do PSNS. É o nervo mais longo do corpo, originando-se no tronco encefálico e estendendo-se ao pescoço, tórax e abdome (13) . O nervo vago contém 80% de fibras nervosas aferentes e 20% eferentes, o que indica que a maior parte da comunicação através do nervo vago é do corpo para o cérebro. O tronco cerebral é a área do cérebro que detecta, processa e regula a maior parte da função autonômica. O ramo aferente do nervo vago fornece constantemente parâmetros homeostáticos de vários sistemas de órgãos para o tronco encefálico, permitindo que ele responda de maneira regulatória (14) . Outras atividades conhecidas por ativar o nervo vago incluem cantarolar, cantar, cantar, tomar banho frio, exposição ao sol, ioga, pilates, tai chi, interação social, ouvir música, massagem terapêutica e acupuntura. A atividade do nervo vago é modulada pela respiração, onde é suprimida durante a inalação e facilitada durante a exalação e os ciclos respiratórios lentos. Atividades calmantes que envolvem o controle da respiração ativam o nervo vago e promovem uma sensação de relaxamento. Várias formas de exercícios de meditação, movimento e atenção plena aumentam a atividade parassimpática principalmente por meio de técnicas de respiração que retardam e aprofundam a respiração (14) . Outras atividades conhecidas por ativar o nervo vago incluem cantarolar, cantar, cantar, tomar banho frio, exposição ao sol, ioga, pilates, tai chi, interação social, ouvir música, massagem terapêutica e acupuntura (13 ) . A interação social positiva e o riso envolvem e promovem a atividade do PSNS. O riso exercita o diafragma e nos obriga a respirar profundamente. Estar entre amigos e entes queridos também pode aumentar a liberação de ocitocina, o hormônio do vínculo, que modera a resposta ao estresse (15) . A exposição diária à luz solar através de nossos olhos e pele reforça nossa conexão com os ciclos de luz e escuridão nos quais o cortisol desempenha um papel significativo como mediador químico do ritmo circadiano. A exposição regular ao sol durante o dia também pode promover uma melhor noite de sono, que é restauradora em vários níveis (13) . Melhorar o tônus ​​vagal e envolver o PSNS pode melhorar a saúde física e mental, bem como a função cognitiva. Os benefícios físicos do aumento do tônus ​​vagal incluem uma diminuição nos fatores de risco cardiometabólicos e um aumento na saúde e condicionamento cardiopulmonar, diminuição dos marcadores inflamatórios e melhora da função física geral. Os benefícios para a saúde mental incluem uma diminuição no estresse percebido e um aumento no bem-estar. A função cognitiva é aprimorada na área de função executiva, memória de trabalho, foco e criatividade (14) .

Crédito: medicalstocks

Avaliação da Resposta ao Estresse e Marcadores Relacionados Podemos avaliar facilmente nosso nível de estresse percebido por meio de questionários básicos e avaliação do estilo de vida, mas para entender o impacto fisiológico desses estressores, precisamos medir alguns marcadores funcionais básicos. Podemos avaliar os efeitos fisiológicos de nossa carga alostática medindo cortisol, epinefrina, norepinefrina, sulfato de dehidroepiandrosterona, marcadores de lipídios no sangue e taxas de colesterol, hemoglobina A1c, proteína C reativa de alta sensibilidade e insulina em jejum, e relacionar esses valores com nossa percepção nível de estresse. O estresse pode ser difícil de quantificar, pois a experiência do estresse é exclusiva do indivíduo; no entanto, podemos medir marcadores específicos que revelam o grau em que a homeostase está comprometida e isso nos dá a oportunidade de empregar estratégias para melhorar os marcadores que indicam um desequilíbrio.

O “Perfil NeuroAdvanced Stress” testa os níveis urinários de cinco marcadores de estresse: cortisol, cortisona, melatonina, norepinefrina e epinefrina. Esses marcadores são testados em amostras de urina seca por LC-MS/MS da urina coletada em quatro momentos (manhã, final da manhã, início da noite e noite antes de dormir). Medir os padrões diurnos desses marcadores de estresse fornece uma imagem muito mais completa da resposta ao estresse, em vez de testar apenas cortisol e cortisona. Em indivíduos saudáveis, espera-se que os quatro pontos de dados sigam próximo à linha central (mediana) de cada gráfico dentro do intervalo de referência de 20-80% destacado em verde. Padrões diurnos anormais típicos de cada marcador de estresse são mostrados para um indivíduo com excesso de peso altamente estressado com síndrome metabólica. Os padrões circadianos de cortisol e cortisona são planos, refletindo uma resposta de despertar de cortisol pobre (CAR) e incapacidade das glândulas adrenais de acompanhar (hipocortisolismo) com estressores diários no meio da manhã. A melatonina diurna é plana, o que é comum na calcificação pineal causada por doenças do envelhecimento, como a síndrome metabólica. Os neurotransmissores do sistema nervoso periférico, norepinefrina,

Referências

1. Godoy LD, Rossignoli MT, Delfino Pereira P, et al. A comprehensive overview on stress neurobiology: basic concepts and clinical implications. Front Behav Neurosci. 2018;12:127.

2. Gershon MD. The Second Brain: A Groundbreaking New Understanding of Nervous Disorders of the Stomach and Intestine. New York, NY. Harper Perennial, 1998.

3. Lumen Learning. The Stress Response. Chapter 3: Stress Management. Disease Prevention and Healthy Lifestyles. The Stress Response | Disease Prevention and Healthy Lifestyles (lumenlearning.com). Accessed September 1, 2021.

4. Paravati S, Rosani A, Warrington SJ. Physiology, catecholamines. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island, FL. StatPearls Publishing, 2021.

5. Cryer PE. Physiology and pathophysiology of the human sympathoadrenal neuroendocrine system. New Engl J Med. 1980;303(8):436-444.

6. Schelling G, Roozendaal B, De Quervain DJF. Can posttraumatic stress disorder be prevented with glucocorticoids? Ann N Y Acad Sci. 2004;1032:158-166.

7. Carter JR, Goldstein DS. Sympathoneural and adrenomedullary responses to mental stress. Compr Physiol. 2015;5(1):119-146.

8. Biology Online Dictionary. Homeostasis. https://www.biologyonline.com/dictionary/ homeostasis. Accessed September 1, 2021.

9. Karlamangla, Singer BH, McEwen BS, et al. Allostatic load as a predictor of functional decline. MacArthur studies of successful aging. J Clin Epidemiol. 2002;55(7):696-710.

10. McEwen BS, Gianaros PJ. Stress- and allostasis-induced brain plasticity. Annu Rev Med. 2011;62:431-445.

11. Fisher JP, Young CN, Fadel PJ. Central sympathetic overactivity: maladies and mechanisms. Auton Neurosci. 2009;148(1-2):5-15.

12. Shafir H. Eustress vs distress: positive and negative types of stress. Choosing Therapy. https://www.choosingtherapy.com/eustress-vs-distress/. Accessed September 1, 2021.

13. Habib N. Activate Your Vagus Nerve: Unleash Your Body’s Natural Ability to Heal. Berkeley, CA. Ulysses Press, 2019.

14. Gerritsen RJS, Band GPH. Breath of life: the respiratory vagal stimulation model of contemplative activity. Front Hum Neurosci. 2018:12:397.

15. Uvnas-Moberg K, Petersson M. Oxytocin, a mediator of anti-stress, well-being, social interaction, growth and healing. Z Psychosom Med Psychother. 2005;51(1):57-80.